PREDICTORES DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO EVIDENCIA ACTIVIDAD REDUCIDA DE LA ENFERMEDAD ENTRE LOS NUEVOS DATOS SOBRE STELARA
Una mayor expresión de nueve genes puede ayudar a identificar a las personas con lupus eritematoso sistémico (LES) que responderán al tratamiento con Stelara (ustekinumab), una terapia aprobada en trastornos inflamatorios pero no en LES.
En la Reunión Anual del Colegio Estadounidense de Reumatología (ACR) / Asociación de Profesionales de la Salud de Reumatología (ARHP) de 2019, que se celebró en Atlanta del 8 al 13 de noviembre, Janssen presenta evidencia de actividad reducida de la enfermedad de LES con Stelara, así como una herramienta para predecir beneficios en ensayos clínicos.
Stelara funciona bloqueando la interleucina (IL) -12 y la IL-23, dos moléculas proinflamatorias. Está aprobado en los EE. UU. Para el tratamiento de la psoriasis y la artritis psoriásica, así como para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, que son dos formas de enfermedad inflamatoria intestinal.
Los resultados de un ensayo de fase 2 (NCT02349061) mostraron que Stelara redujo la actividad de la enfermedad de LES y los brotes graves, entre otros beneficios, en comparación con un placebo. En ese ensayo, 102 participantes recibieron Stelara o un placebo, primero por vía intravenosa y luego debajo de la piel, cada 8 semanas, ambos añadidos a la atención estándar.
Sobre la base de esos resultados, Janssen lanzó el estudio LOTUS de fase 3 multicéntrico (NCT03517722), que evaluará la eficacia de Stelara en el LES en personas que no respondieron a los tratamientos estándar de atención. Este ensayo todavía está reclutando en todo el mundo; Más información sobre contactos y ubicaciones aquí.
En la reunión ACR / ARHP, Janssen presenta dos estudios sobre los beneficios clínicos de Stelara, así como su mecanismo de acción.
El primer estudio, "Índice de gravedad y área de la enfermedad del lupus eritematoso cutáneo (CLASI) demuestra umbrales para la detección de la respuesta al tratamiento en un ensayo de fase 2, controlado con placebo de Ustekinumab en LES", presentado el 10 de noviembre, utilizó datos del anterior Fase 2 de prueba.
Analizó si dos medidas de actividad de la enfermedad: Índice de actividad de la enfermedad del lupus eritematoso sistémico 2000 (SLEDAI-2K) o S2K, e Índice de gravedad y área de la enfermedad del lupus eritematoso cutáneo o (CLASI), son consistentes entre sí.
Los resultados indican una mejora completa comparable en la erupción y la ulceración de la mucosa, una ruptura en la membrana mucosa, entre las dos medidas. Por el contrario, una proporción significativamente mayor de pacientes con LES logró una mejoría parcial en la erupción cutánea basada en CLASI, pero no en S2K.
Es importante destacar que ambas puntuaciones demostraron mayores proporciones de respondedores a Stelara en comparación con el placebo.
Stelara también fue superior al placebo en un rango de umbrales clínicamente significativos de actividad de la enfermedad evaluados con CLASI.
A su vez, el segundo estudio, "El perfil de biomarcadores revela nuevas ideas mecanicistas sobre las respuestas terapéuticas de ustekinumab en el lupus eritematoso sistémico", evaluó los niveles de biomarcadores para comprender mejor el mecanismo de acción de Stelara en el LES.
Específicamente, los investigadores examinaron si el objetivo de Stelara de IL-12, IL-23, o ambos, estaba asociado con la eficacia clínica. También probaron si la medicación alteró los niveles de la proteína inflamatoria tipo I interferón (IFN-I) y disminuyó la actividad de la enfermedad en pacientes con altos niveles de IFN-I.
Los resultados, presentados el 11 de noviembre, indicaron niveles sanguíneos estables de varias moléculas involucradas en la vía celular IL-23, incluidas IL-17A, IL-17F e IL-22. La expresión de genes asociados con los efectos proinflamatorios de las células inmunes Th17 también se mantuvo estable durante 24 semanas en todos los grupos de tratamiento.
Por el contrario, los pacientes que respondieron a Stelara experimentaron una reducción en la proteína IFN-gamma y los genes asociados involucrados en la vía de IL-12 en relación con la línea base, que fue el comienzo del estudio. Ese hallazgo no se observó en los participantes que no respondieron a Stelara o en aquellos con placebo.
"Estos datos implican la participación de la vía IL-12 y sugieren un nuevo mecanismo de acción para [Stelara] en el LES", dijeron los investigadores.
Janssen también presentará carteles relacionados con el LES en la reunión. La investigación, "Expresión génica citotóxica basal en la sangre se asocia con la respuesta de Ustekinumab en LES", exploró genes que pueden identificar a los respondedores a Stelara con LES.
Un algoritmo de aprendizaje automático encontró nueve genes: PRF1, KLRD1, GZMH, NKG7, GNLY, FGFBP2, TRGC2, TARP y TRGV2, todos con un papel en el daño celular, cuya expresión, o niveles de ARN, fue mayor al inicio en los pacientes en respuesta a Stelara en comparación con aquellos que no respondieron. Los resultados en pacientes sensibles fueron similares a los de los controles sanos.
En muestras de sangre, el equipo descubrió que IL-12, pero no IL-23, condujo a un aumento de los niveles de ARN de estos genes.
En general, este estudio identificó un perfil genético asociado con la respuesta de Stelara en personas con LES, y descubrió que un bloqueo de IL-12 es importante en los efectos de la terapia.
Otro póster, "Mejora temprana en el índice 50 de respuesta SLEDAI-2K predice la respuesta SRI-4 en un ensayo aleatorizado controlado con placebo de Ustekinumab (UST) en lupus eritematoso sistémico", también utilizó los datos de la Fase 2 para abordar un posible predictor temprano de respuesta a Stelara.
El SLEDAI-2K Responder Index-50 (S2K RI-50) evalúa las respuestas utilizando una mejora parcial, 50% o más, en cada uno de los nueve sistemas de órganos de SLEDAI-2K. Los científicos tenían la intención de evaluar si un umbral mínimo de mejora parcial podría ayudar a predecir aquellas personas con LES que se beneficiarán de Stelara.
Los resultados en la semana 24 de tratamiento indicaron que una reducción de 2 puntos desde el inicio, lo que indica una mejoría, en S2K RI-50 parecía ser el umbral de respuesta más bajo para demostrar una proporción diferente de respondedores en comparación con placebo.
"S2K RI-50 ... podría ser un resultado útil en ensayos clínicos para predecir la respuesta clínica temprana. Estos hallazgos se confirmarán en un estudio en fase 3 en curso ”, dijo el equipo.
Janssen también está configurado para presentar datos que cubran otras indicaciones sobre cinco medicamentos.
"La amplitud de las presentaciones en la reunión de este año muestra los resultados de nuestro compromiso continuo de desarrollar nuevas opciones de tratamiento para abordar las necesidades insatisfechas de los pacientes que viven con enfermedades autoinmunes", Alyssa Johnsen, MD, PhD, vicepresidenta y líder del área de enfermedades reumatológicas en Janssen Research & Desarrollo, dijo en un comunicado de prensa.
Iqra Mumal, MSc
Lupusnewstoday
Traducción: Lupus Perú Oficial
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