La producción excesiva de interferón tipo I (IFN-I), una molécula que media las respuestas inmunes e inflamatorias, en personas con lupus eritematoso sistémico (LES) puede ser causada por pequeños fragmentos de ADN mitocondrial (ADNmt) que se liberan tras el daño, según un estudio. sugirió.
El estudio, "Los oligómeros de VDAC forman poros mitocondriales para liberar fragmentos de ADNmt y promover la enfermedad similar al lupus", se publicó en la revista Science.
Las mitocondrias son los pequeños compartimentos en las células que son responsables de producir energía celular. Cuando se daña, debido a cosas como el estrés oxidativo, por ejemplo, se pueden liberar pequeños trozos de ADNmt en el citosol, la sustancia líquida que llena el interior de las células.
El estrés oxidativo se refiere al daño a las células causado por altos niveles de moléculas oxidantes o especies reactivas de oxígeno.
Después de alcanzar el citosol, estos pequeños fragmentos de ADNmt pueden activar ciertos sensores de ADN inmunoestimuladores, induciendo una producción excesiva de IFN-I y otras moléculas que se sabe que juegan un papel clave en varias enfermedades autoinmunes, incluido el LES.
Estudios anteriores descubrieron que los fragmentos de ADNmt se liberan de pequeños agujeros (poros) ubicados en la membrana externa de las mitocondrias dañadas. Sin embargo, no se sabía cómo se forman estos poros.
Utilizando células embrionarias de ratón, los investigadores del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre y sus colegas descubrieron que estos poros se forman a través de un proceso llamado oligomerización en una proteína conocida como canal de aniones dependiente de voltaje (VDAC). (La oligomerización es el proceso por el cual diferentes subunidades interactúan para formar una proteína más compleja).
VDAC se encuentra en la membrana externa de las mitocondrias y controla el flujo de moléculas. Específicamente, el equipo descubrió que la interacción entre los fragmentos de ADNmt y un conjunto de aminoácidos (los componentes básicos de las proteínas) en uno de los terminales de VDAC1, una de varias proteínas de VDAC, fue responsable de la creación de estos poros.
Su trabajo también mostró que las mitocondrias con altos niveles de especies reactivas de oxígeno liberaron fragmentos de ADNmt en el citosol de la célula a través de estos pequeños poros, lo que condujo a una producción excesiva de IFN-I.
Descubrieron que este proceso también podría inducirse en condiciones estresantes más leves, incluidas las infecciones microbianas, lo que sugiere que los factores ambientales pueden conducir a niveles excesivos de IFN-I.
"En una enfermedad como el lupus, hay muchos tipos de estresores que pueden desencadenar la enfermedad o los brotes de la enfermedad, como la luz ultravioleta o la fatiga excesiva", dijo el Dr. Mary K. Crow, presidenta del Departamento de Medicina del Hospital. Special Surgery (HSS) y autor de un artículo en perspectiva sobre el estudio, dijo en un comunicado de prensa.
Los investigadores también encontraron evidencia de un aumento de la oligomerización de VDAC en células de bazo aisladas de un modelo de LES en ratones, y en glóbulos blancos tomados de pacientes con la enfermedad.
Cuando trataron ratones con LES con VBIT-4, que bloquea la oligomerización de VDAC, encontraron una menor acumulación de ADNmt en el citosol, una menor actividad de los genes bajo el control de IFN-I y una producción reducida de autoanticuerpos.
"Por lo tanto, la inhibición de la oligomerización de VDAC es un enfoque terapéutico potencial para enfermedades asociadas con la liberación de ADNmt", escribieron los investigadores.
Pero en su artículo en perspectiva, Crow escribió: "Aunque los inhibidores del poro VDAC podrían ser efectivos para reducir el ADNmt estimulante, la importancia del poro VDAC para el transporte de metabolitos esenciales podría complicar el uso de inhibidores VDAC como agentes terapéuticos para el LES u otros trastornos".
Aún así, señaló que los medicamentos que bloquean la actividad del IFN-I, como el tratamiento de investigación anifrolumab de AstraZeneca, parecen ser prometedores para ayudar a las personas con LES a controlar su enfermedad.
De hecho, los resultados del ensayo de fase 3 TULIP-2 (NCT02446899) mostraron que anifrolumab redujo la actividad de la enfermedad, el uso de corticosteroides y alivió la gravedad de las lesiones cutáneas en personas con LES de moderado a severo.
"Hay avances en el desarrollo de terapias para inhibir el impacto del interferón en el sistema inmunitario y mejorar los resultados para los pacientes con lupus", dijo Crow.
por Joana Carvalho, MSc
Fuente: Lupusnewstoday
Traducción: Lupus Perú Oficial
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