Una firma genética recientemente identificada puede proporcionar pistas sobre los mecanismos subyacentes al lupus eritematoso sistémico (LES) y abrir nuevas vías potenciales para tratamientos personalizados.
La investigación, "El análisis integrado de múltiples cohortes revela la firma unificada del lupus eritematoso sistémico", se publicó en la revista JCI Insight.
Los estudios de expresión génica miden qué genes están "activados" y en qué medida. Colectivamente, esto se llama transcriptoma. Dichos estudios pueden ser útiles para comprender los procesos involucrados en enfermedades como el LES, pero a menudo están limitados por pequeños grupos de pacientes que no pueden reflejar con precisión la diversidad del LES en diferentes personas.
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford habían desarrollado previamente un programa llamado MetaIntegrator para ayudar a superar estas limitaciones. En pocas palabras, este programa está diseñado para extraer y analizar datos de múltiples conjuntos de datos diferentes para identificar las firmas de expresión génica.
La investigación incluyó 40 conjuntos de datos con datos que cubren a 7,471 personas con LES, otras enfermedades o infecciones autoinmunes y voluntarios sanos. Es importante destacar que estos conjuntos de datos incluían información de 17 centros en cinco países, y se basaban en múltiples tipos de tejidos (como muestras de sangre, piel y riñones). Los datos también se generaron utilizando diversas tecnologías.
Seis de estos conjuntos de datos con 370 muestras se introdujeron inicialmente en MetaIntegrator, que identificó una firma de 93 genes que los investigadores definieron como "SLE MetaSignature". La mayoría de los genes (82) estaban regulados de manera ascendente, lo que significa mayor actividad o mayor producción de ARN, mientras que el resto estaba regulado negativamente (menor actividad) en personas con LES en comparación con voluntarios sanos.
La firma se validó utilizando los conjuntos de datos restantes. Luego, se utilizó para calcular el "SLE MetaScore" para cada muestra.
Este puntaje fue muy efectivo para distinguir a las personas con LES de las que no lo tienen en los seis conjuntos de datos utilizados en el análisis primario y en los ocho conjuntos de datos (con 2,407 muestras) utilizados para validar los resultados.
Además, los SLE MetaScores fueron significativamente diferentes en las personas con LES que en aquellas con otras enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide y la psoriasis.
En particular, estos puntajes fueron más altos en pacientes con LES, independientemente del tipo de tejido analizado, lo que sugiere que la expresión génica alterada ocurre sistémicamente. Los SLE MetaScores también se correlacionaron estrechamente con los marcadores inflamatorios (como la velocidad de sedimentación globular) y las medidas de actividad de la enfermedad como el índice de actividad de la enfermedad del LES (SLEDAI).
Estos hallazgos fueron probados en un grupo de niños con LES, lo que condujo a resultados similares.
La mayoría de los genes en SLE MetaSignature tienen funciones conocidas en inmunidad. Un total de 46 de los 93 genes se habían vinculado previamente al LES, pero 47 no.
Muchos de los genes estaban involucrados en las respuestas a los interferones, una potente molécula de señalización inflamatoria con funciones conocidas en el LES. Algunos de los otros genes estaban relacionados con la actividad de las células inmunes llamadas neutrófilos, que también se han implicado en el LES.
Sin embargo, 14 de los genes identificados no estaban relacionados con el interferón ni con las vías relacionadas con los neutrófilos. Como tal, "brindaron la oportunidad de explorar nuevos mecanismos de enfermedades que subyacen al LES", escribió el equipo.
Entre sus funciones estaban el estrés oxidativo, cuando la generación de moléculas de oxígeno reactivas tóxicas supera las defensas antioxidantes del cuerpo, y la función inmune. Pero seis de los 14 genes no se han caracterizado bien y no tienen un papel conocido en las enfermedades autoinmunes.
"Los científicos a menudo son víctimas del "efecto de la luz de la calle", buscando respuestas donde la luz es mejor en lugar de donde la verdad es más probable", escribieron los investigadores. "Si bien muchos de los genes SLE MetaSignature subestimados "tienen un sentido mecanicista", no debemos perder de vista los seis genes que anteriormente estaban en las sombras pero que ahora están iluminados".
Los investigadores sugirieron que tales estudios genéticos pueden ayudar en el desarrollo de medicamentos personalizados. Podrían "conducir a la identificación de múltiples objetivos farmacológicos y terapias correspondientes, aumentando la cantidad de medicamentos disponibles para tratar a pacientes con LES", agregaron.
por Marisa Wexler, MS
Lupusnewstoday
